https://www.newyorker.com/magazine/2020/04/06/how-does-the-coronavirus-behave-inside-a-patient
source: The New Yorker
auteur: Siddharta Mukherje e
le 26 mars 2020
traduction: GoogleTranslate/GrosseFille
Comment se comporte le coronavirus à l'intérieur d'un patient?
Nous avons comptabilisé la propagation virale parmi les peuples; reste à trouver les chiffres pour ce qui se passe à l'intérieur des gens.
Au cours de la troisième semaine de février, alors que l' épidémie de covid -19 sévissait toujours en Chine, je suis arrivé à Kolkata, en Inde. Je me suis réveillé par une matinée étouffante - les cerfs-volants noirs à l'extérieur de ma chambre d'hôtel tournaient vers le haut, soulevés par les courants d'air chauds - et je suis allé visiter un sanctuaire de la déesse Shitala. Son nom signifie «la fraîcheur»; comme le mythe le dit, elle est née des cendres froides d'un feu sacrificiel. La chaleur qu'elle est censée diffuser n'est pas seulement la fureur de l'été qui frappe la ville à la mi-juin mais aussi la chaleur intérieure de l'inflammation. Elle est destinée à protéger les enfants de la variole, à guérir la douleur de ceux qui la contractent et à atténuer la fureur d'une épidémie .
Le sanctuaire était une petite structure dans un temple à quelques pâtés de maisons du Kolkata Medical College. À l'intérieur, il y avait une figurine de la déesse, assise sur un âne et portant son pot de liquide de refroidissement - la façon dont elle a été représentée depuis un millénaire. Le temple avait deux cent cinquante ans, m'informa le préposé. Cela remonterait à peu près à l'époque où les récits sont apparus pour la première fois d'une mystérieuse secte de brahmanes errant dans la plaine gangétique pour populariser la pratique du tika , un premier effort d'inoculation. Cela impliquait de prendre la matière de la pustule d'un patient variolique - une fosse de serpent de virus vivant - et de l'appliquer sur la peau piquée d'une personne non infectée, puis de recouvrir l'endroit avec un chiffon de lin.
Les praticiens indiens du tika l' avaient probablement appris des médecins arabes, qui l'avaient appris des Chinois. Dès 1100, les guérisseurs médicaux en Chine avaient réalisé que ceux qui avaient survécu à la variole n'avaient plus attrapé la maladie (les survivants de la maladie ont été commandés pour prendre soin de nouvelles victimes), et ont déduit que l'exposition du corps à une maladie le protégeait de futurs cas de cette maladie. Les médecins chinois broyaient des croûtes de variole en poudre et l'insufflaient dans la narine d'un enfant avec un long tuyau d'argent.
La vaccination avec le virus vivant était une marche sur la corde raide: si la quantité d'inoculum viral dans la poudre était trop grande, l'enfant succomberait à une version à part entière de la maladie - une catastrophe qui s'est produite peut-être une fois sur cent. Si tout allait bien, l'enfant aurait une expérience bénigne de la maladie et serait vacciné à vie. Vers l'an dix-sept cents, la pratique s'était répandue dans le monde arabe. Dans les années soixante-dix, les femmes soudanaises pratiquaient le tishteree el jidderee(«Acheter la variole»): une mère marchande avec une autre sur le nombre de pustules mûres d'un enfant malade qu'elle achèterait pour son propre fils ou sa fille. C'était un art extrêmement mesuré: les guérisseurs traditionnels les plus astucieux reconnaissaient les lésions susceptibles de produire juste assez de matériel viral, mais pas trop. Le nom européen de la maladie, la variole, vient du latin pour «tacheté» ou «maculé». Le processus d'immunisation contre la variole a été appelé «variolation».
Lady Mary Wortley Montagu, l'épouse de l'ambassadeur britannique à Constantinople, avait elle-même été frappée par la maladie, en 1715, laissant sa peau parfaite piquée de cicatrices. Plus tard, dans la campagne turque, elle a été témoin de la pratique de la variolation et a écrit à ses amis avec émerveillement, décrivant le travail d'un spécialiste: «La vieille femme vient avec une coquille de noix pleine de la meilleure sorte de petit- varicelle, et demande quelle veine vous voulez avoir ouverte », après quoi elle« met dans la veine autant de matière que possible sur la tête de son aiguille ». Les patients se retirent au lit pendant quelques jours avec de la fièvre et, a noté Lady Montagu, ressortent remarquablement indemnes. «Ils ont très rarement plus de vingt ou trente ans au visage, ce qui ne marque jamais; et dans huit jours, ils sont aussi bien qu'avant leur maladie. »Elle a rapporté que des milliers de personnes subissaient l'opération en toute sécurité chaque année et que la maladie était largement contenue dans la région. "Vous pouvez croire que je suis bien satisfaite de la sécurité de cette expérience", a-t-elle ajouté, "car j'ai l'intention de l'essayer sur mon cher petit fils." Son fils n'a jamais eu la variole.
Au cours des siècles depuis que Lady Montagu s'est émerveillée de l'efficacité de l'inoculation, nous avons fait des découvertes inimaginables dans la biologie et l'épidémiologie des maladies infectieuses, et pourtant la pandémie covid -19 ne manque pas de puzzles. Pourquoi s'est-elle propagée comme une traînée de poudre en Italie, à des milliers de kilomètres de son épicentre initial, à Wuhan, alors que l'Inde semble jusqu'à présent avoir été largement épargnée? Quelles espèces animales ont transmis l'infection d'origine à l'homme?
Mais trois questions méritent une attention particulière, car leurs réponses pourraient changer la façon dont nous isolons, traitons et gérons les patients. Premièrement, que pouvons-nous apprendre sur la «courbe dose-réponse» de l'infection initiale - c'est-à-dire, pouvons-nous quantifier l'augmentation du risque d'infection lorsque les gens sont exposés à des doses plus élevées de virus? Deuxièmement, y a-t-il une relation entre cette «dose» initiale de virus et la gravité de la maladie - c'est-à-dire, une exposition accrue entraîne-t-elle une maladie plus grave? Et, troisièmement, existe-t-il des mesures quantitatives de la façon dont le virus se comporte chez les patients infectés (par exemple, le pic de la charge virale de votre corps, les tendances de sa montée et de sa chute) qui prédisent la gravité de leur maladie et leur degré d'infection pour les autres? Jusqu'à présent, dans les premières phases de la pandémie du covid-19 , nous mesurons la propagation du virus à travers les gens. Alors que le rythme de la pandémie s'intensifie, nous devons également commencer à mesurer le virus à l'intérieur des humains.
La plupart des épidémiologistes, étant donné le manque de données, ont été contraints de modéliser la propagation du nouveau coronavirus comme s'il s'agissait d'un phénomène binaire: les individus sont soit exposés soit non exposés, infectés ou non infectés, patients symptomatiques ou porteurs asymptomatiques. Récemment, le Washington Post a publié une simulation en ligne particulièrement frappante, dans laquelle les habitants d'une ville étaient représentés comme des points se déplaçant librement dans l'espace - ceux non infectés en gris, ceux infectés en rouge (puis passant au rose, à mesure que l'immunité était acquise). Chaque fois qu'un point rouge touche un point gris, l'infection a été transmise. Sans aucune intervention, l'ensemble du champ de points passe progressivement du gris au rouge. La distance et l'isolement sociaux empêchaient les points de se heurter les uns les autres et ralentissaient la propagation du rouge sur l'écran.
Il s'agissait d'une vue à vol d'oiseau d'un virus irradiant à travers une population, considérée comme un phénomène «tout ou rien». Le médecin et chercheur médical en moi - en tant qu'étudiant diplômé, j'ai été formé en immunologie virale - voulait savoir ce qui se passait à l'intérieur des points. Combien de virus était dans ce point rouge? À quelle vitesse se reproduisait-il dans ce point? Quel était le lien entre l'exposition - le «temps de contact» et les chances de transmission? Combien de temps un point rouge est-il resté rouge, c'est-à-dire comment la contagiosité d'un individu a-t-elle changé au fil du temps? Et quelle était la gravité de la maladie dans chaque cas?
Ce que nous avons appris sur d'autres virus, y compris ceux qui causent le sida , le sras et la variole - suggère une vision plus complexe de la maladie, de son taux de progression et des stratégies de confinement. Dans les années 90, alors que les chercheurs apprenaient à mesurer la quantité de VIH dans le sang d'un patient, un schéma distinct s'est dégagé. Après une infection, le nombre de virus dans le sang atteindrait un zénith, appelé «virémie maximale», et les patients présentant la virémie maximale la plus élevée devenaient généralement plus malades plus tôt; ils ont le moins résisté au virus. Le point de consigne, c'est-à-dire le niveau auquel le nombre de virus d'une personne s'est stabilisé après son pic initial, était encore plus prédictif que la charge virale maximale. Il représentait un équilibre dynamique atteint entre le virus et son hôte humain. Les personnes avec un point de consigne élevé avaient tendance à progresser plus rapidement vers le sida; les personnes avec un point de consigne bas se sont souvent avérées être des «progresseurs lents». La charge virale - un continuum, pas une valeur binaire - a aidé à prédire la nature, l'évolution et la transmissibilité de la maladie. Certes, chaque virus a sa propre personnalité, et le VIH a des traits qui rendent la charge virale particulièrement révélatrice: il provoque une infection chronique, et qui cible spécifiquement les cellules du système immunitaire. Pourtant, des schémas similaires ont été observés avec d'autres virus.
Et, immunologiquement, ce n'est pas surprenant. Si votre système est capable de lutter contre la réplication virale avec une certaine efficacité - en raison de votre âge, de votre génétique et d'autres indices de compétence immunitaire - vous aurez un point de consigne inférieur. Une exposition initiale plus faible, comme chez les enfants traités au tika , pourrait -elle également conduire à un point de consigne plus bas? Face à un défi plus petit, le système immunitaire pourrait avoir une plus grande chance de contrôler l'agent pathogène. En revanche, si vous êtes inondé de multiples expositions à forte dose, l'envahisseur à réplication rapide pourrait gagner du terrain que le système immunitaire pourrait avoir du mal à reconquérir.
Une étude ingénieuse sur la relation entre l'intensité de l'exposition virale et l'infectiosité chez l'homme provient d'une équipe du Fred Hutchinson Cancer Research Center et de l'Université de Washington, à Seattle. En 2018, un épidémiologiste et statisticien du nom de Bryan Mayer a rejoint un groupe de médecins et de biologistes qui recherchaient un problème qui semblait, à première vue, presque impossible à résoudre. Mayer, qui est dans la mi-trentaine, est doux et précis: il utilise les mots avec prudence et parle en phrases longues et lentes. «Même en tant qu'étudiant diplômé, j'étais intéressé par l'idée d'une dose de virus ou d'agent pathogène», m'a-t-il dit. «Mais le problème est que la dose initiale est souvent impossible à capturer, car vous ne savez qu’une personne est infectéequ' après l'acte." La plupart des maladies infectieuses ne peuvent être vues que dans un rétroviseur: au moment où un patient devient un patient, ce moment critique de transmission est déjà passé.
Mais les chercheurs ont trouvé une ressource inhabituelle: une cohorte de nouvelles mères et de leurs enfants à Kampala, en Ouganda. Quelques années plus tôt, un pédiatre du nom de Soren Gantt et une équipe de médecins ont examiné ces femmes et leur ont demandé de fournir des tampons oraux pendant un an. Ensuite, ils ont mesuré combien les femmes ont éliminé un virus appelé HHV-6, qui se propage généralement par les sécrétions orales à un nourrisson après la naissance, et qui provoque de la fièvre et une éruption cutanée rouge dans tout le corps. Il était désormais possible d'étudier comment la quantité d'excrétion de virus - la «dose» d'exposition - affectait la probabilité qu'un nouveau-né soit infecté. Gantt, Mayer et leurs collègues avaient conçu un moyen d'écouter la dynamique de la transmission d'une infection virale humaine dès le début. "Nos données ont confirmé qu'il existe une relation dose-réponse dans les transmissions virales pour le HHV-6, »M'a dit Mayer. "Plus vous éliminez de virus, plus vous avez de chances d'infecter les autres." Il avait réussi à tourner le rétroviseur de l'épidémiologie.
Il y a cependant un autre aspect de la transmission et de la maladie: la réponse immunitaire de l'hôte. L'attaque virale et la défense du système immunitaire sont deux forces opposées, constamment en désaccord. L'immunologiste russe Ilya Metchnikoff, travaillant au début des années 1900, a décrit le phénomène comme «la lutte» - ou Kampf , dans les éditions allemandes de son travail. Metchnikoff a imaginé une bataille en cours entre microbe et immunité. Le Kampf était une question de terrain gagné ou perdu. Quelle était la «force» totale de la présence microbienne? Quels facteurs de l'hôte - génétique, exposition préalable, compétence immunitaire de base - limitaient l'invasion microbienne? Et puis: l'équilibre initial a-t-il basculé vers le virus ou vers l'hôte?
Cela soulève la deuxième question: une «dose» virale plus importante entraîne-t-elle une maladie plus grave? Il est impossible d'effacer de sa mémoire l'image de Li Wenliang, l'ophtalmologiste chinois de trente-trois ans qui a sonné l'alarme sur les premiers cas de covid -19, dans sa dernière maladie; une photographie le montre au visage cramoisi, transpirant et luttant pour respirer à l'aide d' un masque facial, peu de temps avant sa mort. Ensuite, il y a la mort inattendue de Xia Sisi, un médecin de vingt-neuf ans de l'hôpital Union Jiangbei de Wuhan, qui a eu un enfant de deux ans et, a rapporté le Times , a adoré le hot pot du Sichuan. Un autre travailleur de la santé chinois, une infirmière de vingt-neuf ans à Wuhan, est tombé si gravement malade qu'elle a commencé à halluciner; plus tard, elle se décrirait comme «marchant au bord de la mort».
La gravité frappante de leur maladie - les jeunes de 20 à 30 ans atteints de covid -19 souffrent généralement d'une maladie auto-limitée, semblable à la grippe - pourrait-elle être corrélée avec la quantité de virus à laquelle ils ont été initialement exposés? Aux États-Unis, au moins deux médecins des urgences, tous deux en première ligne de la pandémie, sont également tombés gravement malades; l'un d'eux, dans l'État de Washington, n'a que la quarantaine. Pour se baser sur les données disponibles de Wuhan et d'Italie, les agents de santé n'ont pas nécessairement un taux de mortalité plus élevé, mais souffrent-ils, de manière disproportionnée, des formes les plus graves de la maladie? "Nous connaissons la mortalité élevée des personnes âgées", a déclaré à CNN Peter Hotez, spécialiste des maladies infectieuses et spécialiste des vaccins au Baylor College of Medicine. «Mais, pour des raisons que nous ne comprenons pas, les agents de santé de première ligne courent un grand risque de maladie grave malgré leur jeune âge.»
Certaines recherches suggestives ont été effectuées avec d'autres virus. Dans les modèles animaux de la grippe, il est possible de quantifier avec précision l'intensité de l'exposition, et les souris qui ont reçu des doses plus élevées de certains virus de la grippe ont développé une forme plus grave de la maladie. Pourtant, le degré de corrélation entre la dose et la gravité de la maladie variait considérablement d'une souche de grippe à l'autre. (Curieusement, dans une étude, une charge initiale plus élevée de virus respiratoire syncytial, qui peut provoquer une pneumonie, en particulier chez les jeunes enfants, était en corrélation négative avec une maladie grave, bien qu'une autre étude suggère que la corrélation est positive avec les tout-petits, la population de patients la plus touchée.)
Les rares preuves dont nous disposons sur les coronavirus suggèrent qu'ils peuvent suivre le schéma observé dans la grippe. Dans une étude de 2004 sur le coronavirus qui cause le sras , un cousin de celui qui cause le covid -19, une équipe de Hong Kong a découvert qu'une charge initiale de virus plus élevée - mesurée dans le nasopharynx, la cavité dans la partie profonde de la gorge au-dessus de votre palais - était en corrélation avec une maladie respiratoire plus grave. Presque tous les patients du sars qui sont venus initialement avec un niveau de virus faible ou indétectable dans le nasopharynx se sont révélés être encore en vie après un suivi de deux mois. Ceux qui avaient le niveau le plus élevé avaient un taux de mortalité de 20 à 40%. Ce schéma est vrai quel que soit l'âge d'un patient, les conditions sous-jacentes, etc. Les recherches sur une autre maladie virale aiguë, la fièvre hémorragique de Crimée-Congo, sont parvenues à une conclusion similaire: plus vous aviez de virus au début, plus vous étiez susceptible de mourir.
L'association la plus forte entre l'intensité de l'exposition et l'intensité de la maladie subséquente est peut-être observée dans la recherche sur la rougeole. «Je tiens à souligner que la rougeole et les covid-19 sont des maladies différentes causées par des virus très différents avec des comportements différents », a averti Rik de Swart, virologue à l'Université Erasmus de Rotterdam,« mais dans la rougeole, il y a plusieurs indications claires que la gravité de la maladie est liée à la dose d'exposition. Et cela a un sens immunologique, car l'interaction entre le virus et le système immunitaire est une course dans le temps. C'est une course entre le virus trouvant suffisamment de cellules cibles pour se répliquer et la réponse antivirale visant à éliminer le virus. Si vous donnez au virus une longueur d'avance avec une dose élevée, vous obtenez une virémie plus élevée, une plus grande dissémination, une infection plus élevée et une maladie pire. »
Il a décrit une étude de 1994 dans laquelle des chercheurs ont administré à des singes différentes doses de virus de la rougeole et a découvert que des doses d'infection plus élevées étaient associées à des pics de virémie plus anciens. Chez l'homme, a ajouté de Swart, les meilleures preuves proviennent d'études en Afrique subsaharienne. "Si vous contractez la rougeole par le biais de contacts familiaux, où la densité et la dose d'exposition sont les plus élevées - vous partagez peut-être un lit avec un enfant infecté - alors vous avez généralement un risque plus élevé de développer une maladie plus grave", a-t-il déclaré. «Si un enfant contracte la maladie par le terrain de jeu ou par contact occasionnel, la maladie est généralement moins grave.»
J'ai discuté de cet aspect de l'infection avec le virologue et immunologiste de Harvard Dan Barouch, dont le laboratoire fait partie de ceux qui travaillent à un vaccin contre le sras -CoV-2, le virus qui cause le covid -19. Il m'a dit que des études en cours avec des macaques étudient la relation entre la dose initiale du sras-Inoculum viral de CoV-2 et la quantité de virus dans les sécrétions pulmonaires à un moment ultérieur. Il pense qu'il peut y avoir une corrélation. "Si nous allongeons cette logique aux humains, nous nous attendrions à une relation similaire", a-t-il déclaré. «Et, logiquement, la plus grande quantité de virus devrait déclencher une maladie plus grave en provoquant une réponse inflammatoire plus vive. Mais cela reste spéculatif. La relation entre la dose virale initiale et la gravité reste à voir. »
Pour répondre à la troisième question - si nous pouvons suivre la charge virale d'un patient covid -19 d'une manière qui nous aide à prédire l'évolution de la maladie - nous aurons besoin de plus de recherches quantitatives sur le compte sras-CoV-2 chez les patients. Une étude allemande non publiée a mesuré les charges virales sur des écouvillons oraux prélevés sur des individus symptomatiques et asymptomatiques. Initialement, il a été signalé que les patients qui ne présentaient aucun symptôme avaient des charges légèrement plus élevées que ceux qui sont tombés malades. Les résultats étaient curieux. Mais à l'époque, seuls sept patients avaient été étudiés. Sandra Ciesek, la directrice de l'Institut de virologie médicale de Francfort, qui dirigeait l'étude, m'a dit qu'aucune différence significative entre les deux groupes n'était apparue alors qu'une population de patients plus importante commençait à être échantillonnée. «Dans les écouvillons, nous ne connaissons pas de corrélation», m'informe-t-elle. Le problème de la mesure des charges virales dans un écouvillon est qu'il est "affecté par des facteurs pré-analytiques, tels que la façon dont l'écouvillon est prélevé", a-t-elle ajouté. Les écouvillons oraux sont notoirement affectés par de petites variations dans la façon dont ils sont effectués. "Mais une corrélation avec une maladie grave pourrait bien être vraie pour la charge virale dans le sang." Joshua Schiffer, virologue clinicien au Fred Hutchinson Center et co-auteur de l'étude HHV-6, rapporte que des méthodes plus rigoureuses d'écouvillonnage nasal pour une gamme de virus respiratoires ont donné des comptes de charge virale cohérents et fiables, et que ces charges ont généralement bien suivi les symptômes et la progression de la maladie. de la maladie. Dans un article publié en ligne par Le Lancet Infectious Diseases en mars, des chercheurs de l'Université de Hong Kong et de l'Université de Nanchang ont rapporté que les charges virales dans les écouvillons nasopharyngés d'un groupe de patients atteints de covid -19 sévère étaient soixante fois plus élevées, en moyenne, que les charges chez les patients avec une légère forme de la maladie.
Alors que le virus continue de cycloner à travers le monde, nous commencerons à trouver des réponses quantitatives à ces questions sur la façon dont l'intensité d'exposition et les charges virales subséquentes sont liées à l'évolution clinique de covid -19. Nous compléterons la vue plongeante de haut par celle de bas. Comment ces informations changeront-elles la façon dont nous gérons les patients, les hôpitaux et les populations?
Commencez par la relation entre l'intensité de l'exposition et l'infection. Réfléchissez un instant à la façon dont nous surveillons ceux qui travaillent avec les radiations. En utilisant la dosimétrie des rayonnements, nous quantifions l'exposition totale d'une personne et nous la fixons des limites. Nous savons déjà combien il est essentiel pour les médecins et les infirmières de limiter l'exposition au coronavirus en utilisant des équipements de protection (masques, gants, blouses). Mais pour les agents de santé en première ligne de la pandémie de covid -19, en particulier dans les endroits où l'équipement de protection est rare, nous pourrions également garder une trace de l'exposition totale et mettre en place des contrôles de dosimétrie virale, afin qu'une seule personne puisse éviter interactions répétées avec un ensemble de patients très contagieux.
L'établissement d'une relation entre la dose et la gravité de la maladie pourrait, à son tour, affecter les soins aux patients. Si nous pouvions identifier les patients pré-symptomatiques qui étaient probablement exposés aux plus fortes doses de virus - quelqu'un cohabitant ou socialisant avec plusieurs membres de la famille malades (comme avec la famille Fusco soudée de Freehold, New Jersey, qui a eu quatre décès), ou une infirmière exposée à un ensemble de patients excrétant de grandes quantités de virus - nous pourrions prévoir une expérience plus grave de la maladie et leur donner la priorité en ce qui concerne les ressources médicales limitées, afin qu'ils puissent être traités plus rapidement, plus tôt ou plus intensément.
Et, enfin, les soins aux patients covid -19 pourraient changer si nous commencions à suivre le nombre de virus. Ces paramètres pourraient être mesurés à l'aide de méthodes de laboratoire assez peu coûteuses et facilement disponibles. Imaginez un processus en deux étapes: tout d'abord, identifier les patients infectés, puis quantifier les charges virales dans les sécrétions nasales ou respiratoires, en particulier chez les patients susceptibles de nécessiter le plus haut niveau de traitement. La corrélation du nombre de virus et des mesures thérapeutiques avec les résultats peut entraîner différentes stratégies de soins ou d'isolement.
La valeur d'une approche quantitative s'applique également aux études cliniques. Les essais cliniques de médicaments sont généralement plus informatifs lorsqu'ils sont menés sur des sujets qui ne sont pas encore critiques; une fois que les sujets ont atteint ce stade, toute thérapie peut être trop peu, trop tard. Et si l'évolution de la maladie chez ces patients est suivie à l'aide de mesures de la charge virale, plutôt que par le suivi des symptômes seuls, l'effet d'un médicament dans différents essais peut être comparé plus facilement et plus précisément.
Nous voudrons également pouvoir identifier les personnes qui se sont remises d'une infection, qui sont devenues immunisées contre le sras -CoV-2 et qui ne sont plus contagieuses. Ces personnes doivent répondre à deux critères: elles doivent avoir une absence mesurée d'excrétion virale, et elles doivent avoir des signes d'immunité persistante dans leur sang (ce qui est facilement déterminé par un test d'anticorps). Comme les Chinois l'ont découvert avec la variole au XIIe siècle, ces personnes - en particulier celles qui sont des travailleurs de la santé - ont une valeur particulière pour la médecine: à moins de toute diminution de l'immunité, elles peuvent généralement soigner les patients les plus malades sans tomber elles-mêmes malades.
Ma pratique clinique est en oncologie. La mesure et le dénombrement sont les piliers de la médecine pour les personnes de mon domaine: la taille d'une tumeur, le nombre de métastases, le retrait exact d'une masse maligne après chimiothérapie. On parle de «stratification des risques» (catégorisation des patients en fonction de leur état de santé) et de «stratification de la réponse» (catégorisation des patients en fonction de leur réponse au traitement). Je peux passer une demi-heure ou plus avec chaque patient pour décrire le risque, expliquer comment une rémission est mesurée et élaborer soigneusement un plan clinique.
Une pandémie, en revanche, va de pair avec la panique. Le chaos règne. Les médecins italiens suspendent des perfusions intraveineuses sur des poteaux de fortune pour les patients allongés sur des lits de fortune dans des salles de fortune. La mesure - le test de charge virale - peut sembler une indulgence improbable dans de telles circonstances. Mais cette crise nous obligera à stratifier et à évaluer les risques et à déployer les ressources en déclin de la manière la plus efficace.
Le mot «épidémiologie» est dérivé de «epi» et «demos» - «au-dessus du peuple». C'est la science de l'agrégation, la science du multiple. Pourtant, elle fonctionne plus efficacement lorsqu'elle évolue en phase avec la médecine, la science de l'un. Le matin où j'ai visité le sanctuaire Shitala à Calcutta, la déesse des épidémies passées décimant la population était également la déesse personnelle d'une mère qui avait amené un enfant avec une fièvre d'une semaine. Pour gagner le Kampf contre covid -19, il est essentiel de suivre l'évolution du virus au fur et à mesure qu'il se déplace à travers les populations. Mais il est également essentiel de mesurer son évolution au sein d'un seul patient. L'un devient multiple. Comptez les deux; les deux comptent. ♦
...
Cela soulève la deuxième question: une «dose» virale plus importante entraîne-t-elle une maladie plus grave? Il est impossible d'effacer de sa mémoire l'image de Li Wenliang, l'ophtalmologiste chinois de trente-trois ans qui a sonné l'alarme sur les premiers cas de covid -19, dans sa dernière maladie; une photographie le montre au visage cramoisi, transpirant et luttant pour respirer à l'aide d' un masque facial, peu de temps avant sa mort. Ensuite, il y a la mort inattendue de Xia Sisi, un médecin de vingt-neuf ans de l'hôpital Union Jiangbei de Wuhan, qui a eu un enfant de deux ans et, a rapporté le Times , a adoré le hot pot du Sichuan. Un autre travailleur de la santé chinois, une infirmière de vingt-neuf ans à Wuhan, est tombé si gravement malade qu'elle a commencé à halluciner; plus tard, elle se décrirait comme «marchant au bord de la mort».
La gravité frappante de leur maladie - les jeunes de 20 à 30 ans atteints de covid -19 souffrent généralement d'une maladie auto-limitée, semblable à la grippe - pourrait-elle être corrélée avec la quantité de virus à laquelle ils ont été initialement exposés? Aux États-Unis, au moins deux médecins des urgences, tous deux en première ligne de la pandémie, sont également tombés gravement malades; l'un d'eux, dans l'État de Washington, n'a que la quarantaine. Pour se baser sur les données disponibles de Wuhan et d'Italie, les agents de santé n'ont pas nécessairement un taux de mortalité plus élevé, mais souffrent-ils, de manière disproportionnée, des formes les plus graves de la maladie? "Nous connaissons la mortalité élevée des personnes âgées", a déclaré à CNN Peter Hotez, spécialiste des maladies infectieuses et spécialiste des vaccins au Baylor College of Medicine. «Mais, pour des raisons que nous ne comprenons pas, les agents de santé de première ligne courent un grand risque de maladie grave malgré leur jeune âge.»
Certaines recherches suggestives ont été effectuées avec d'autres virus. Dans les modèles animaux de la grippe, il est possible de quantifier avec précision l'intensité de l'exposition, et les souris qui ont reçu des doses plus élevées de certains virus de la grippe ont développé une forme plus grave de la maladie. Pourtant, le degré de corrélation entre la dose et la gravité de la maladie variait considérablement d'une souche de grippe à l'autre. (Curieusement, dans une étude, une charge initiale plus élevée de virus respiratoire syncytial, qui peut provoquer une pneumonie, en particulier chez les jeunes enfants, était en corrélation négative avec une maladie grave, bien qu'une autre étude suggère que la corrélation est positive avec les tout-petits, la population de patients la plus touchée.)
Les rares preuves dont nous disposons sur les coronavirus suggèrent qu'ils peuvent suivre le schéma observé dans la grippe. Dans une étude de 2004 sur le coronavirus qui cause le sras , un cousin de celui qui cause le covid -19, une équipe de Hong Kong a découvert qu'une charge initiale de virus plus élevée - mesurée dans le nasopharynx, la cavité dans la partie profonde de la gorge au-dessus de votre palais - était en corrélation avec une maladie respiratoire plus grave. Presque tous les patients du sars qui sont venus initialement avec un niveau de virus faible ou indétectable dans le nasopharynx se sont révélés être encore en vie après un suivi de deux mois. Ceux qui avaient le niveau le plus élevé avaient un taux de mortalité de 20 à 40%. Ce schéma est vrai quel que soit l'âge d'un patient, les conditions sous-jacentes, etc. Les recherches sur une autre maladie virale aiguë, la fièvre hémorragique de Crimée-Congo, sont parvenues à une conclusion similaire: plus vous aviez de virus au début, plus vous étiez susceptible de mourir.
L'association la plus forte entre l'intensité de l'exposition et l'intensité de la maladie subséquente est peut-être observée dans la recherche sur la rougeole. «Je tiens à souligner que la rougeole et les covid-19 sont des maladies différentes causées par des virus très différents avec des comportements différents », a averti Rik de Swart, virologue à l'Université Erasmus de Rotterdam,« mais dans la rougeole, il y a plusieurs indications claires que la gravité de la maladie est liée à la dose d'exposition. Et cela a un sens immunologique, car l'interaction entre le virus et le système immunitaire est une course dans le temps. C'est une course entre le virus trouvant suffisamment de cellules cibles pour se répliquer et la réponse antivirale visant à éliminer le virus. Si vous donnez au virus une longueur d'avance avec une dose élevée, vous obtenez une virémie plus élevée, une plus grande dissémination, une infection plus élevée et une maladie pire. »
Il a décrit une étude de 1994 dans laquelle des chercheurs ont administré à des singes différentes doses de virus de la rougeole et a découvert que des doses d'infection plus élevées étaient associées à des pics de virémie plus anciens. Chez l'homme, a ajouté de Swart, les meilleures preuves proviennent d'études en Afrique subsaharienne. "Si vous contractez la rougeole par le biais de contacts familiaux, où la densité et la dose d'exposition sont les plus élevées - vous partagez peut-être un lit avec un enfant infecté - alors vous avez généralement un risque plus élevé de développer une maladie plus grave", a-t-il déclaré. «Si un enfant contracte la maladie par le terrain de jeu ou par contact occasionnel, la maladie est généralement moins grave.»
J'ai discuté de cet aspect de l'infection avec le virologue et immunologiste de Harvard Dan Barouch, dont le laboratoire fait partie de ceux qui travaillent à un vaccin contre le sras -CoV-2, le virus qui cause le covid -19. Il m'a dit que des études en cours avec des macaques étudient la relation entre la dose initiale du sras-Inoculum viral de CoV-2 et la quantité de virus dans les sécrétions pulmonaires à un moment ultérieur. Il pense qu'il peut y avoir une corrélation. "Si nous allongeons cette logique aux humains, nous nous attendrions à une relation similaire", a-t-il déclaré. «Et, logiquement, la plus grande quantité de virus devrait déclencher une maladie plus grave en provoquant une réponse inflammatoire plus vive. Mais cela reste spéculatif. La relation entre la dose virale initiale et la gravité reste à voir. »
Pour répondre à la troisième question - si nous pouvons suivre la charge virale d'un patient covid -19 d'une manière qui nous aide à prédire l'évolution de la maladie - nous aurons besoin de plus de recherches quantitatives sur le compte sras-CoV-2 chez les patients. Une étude allemande non publiée a mesuré les charges virales sur des écouvillons oraux prélevés sur des individus symptomatiques et asymptomatiques. Initialement, il a été signalé que les patients qui ne présentaient aucun symptôme avaient des charges légèrement plus élevées que ceux qui sont tombés malades. Les résultats étaient curieux. Mais à l'époque, seuls sept patients avaient été étudiés. Sandra Ciesek, la directrice de l'Institut de virologie médicale de Francfort, qui dirigeait l'étude, m'a dit qu'aucune différence significative entre les deux groupes n'était apparue alors qu'une population de patients plus importante commençait à être échantillonnée. «Dans les écouvillons, nous ne connaissons pas de corrélation», m'informe-t-elle. Le problème de la mesure des charges virales dans un écouvillon est qu'il est "affecté par des facteurs pré-analytiques, tels que la façon dont l'écouvillon est prélevé", a-t-elle ajouté. Les écouvillons oraux sont notoirement affectés par de petites variations dans la façon dont ils sont effectués. "Mais une corrélation avec une maladie grave pourrait bien être vraie pour la charge virale dans le sang." Joshua Schiffer, virologue clinicien au Fred Hutchinson Center et co-auteur de l'étude HHV-6, rapporte que des méthodes plus rigoureuses d'écouvillonnage nasal pour une gamme de virus respiratoires ont donné des comptes de charge virale cohérents et fiables, et que ces charges ont généralement bien suivi les symptômes et la progression de la maladie. de la maladie. Dans un article publié en ligne par Le Lancet Infectious Diseases en mars, des chercheurs de l'Université de Hong Kong et de l'Université de Nanchang ont rapporté que les charges virales dans les écouvillons nasopharyngés d'un groupe de patients atteints de covid -19 sévère étaient soixante fois plus élevées, en moyenne, que les charges chez les patients avec une légère forme de la maladie.
Alors que le virus continue de cycloner à travers le monde, nous commencerons à trouver des réponses quantitatives à ces questions sur la façon dont l'intensité d'exposition et les charges virales subséquentes sont liées à l'évolution clinique de covid -19. Nous compléterons la vue plongeante de haut par celle de bas. Comment ces informations changeront-elles la façon dont nous gérons les patients, les hôpitaux et les populations?
Commencez par la relation entre l'intensité de l'exposition et l'infection. Réfléchissez un instant à la façon dont nous surveillons ceux qui travaillent avec les radiations. En utilisant la dosimétrie des rayonnements, nous quantifions l'exposition totale d'une personne et nous la fixons des limites. Nous savons déjà combien il est essentiel pour les médecins et les infirmières de limiter l'exposition au coronavirus en utilisant des équipements de protection (masques, gants, blouses). Mais pour les agents de santé en première ligne de la pandémie de covid -19, en particulier dans les endroits où l'équipement de protection est rare, nous pourrions également garder une trace de l'exposition totale et mettre en place des contrôles de dosimétrie virale, afin qu'une seule personne puisse éviter interactions répétées avec un ensemble de patients très contagieux.
L'établissement d'une relation entre la dose et la gravité de la maladie pourrait, à son tour, affecter les soins aux patients. Si nous pouvions identifier les patients pré-symptomatiques qui étaient probablement exposés aux plus fortes doses de virus - quelqu'un cohabitant ou socialisant avec plusieurs membres de la famille malades (comme avec la famille Fusco soudée de Freehold, New Jersey, qui a eu quatre décès), ou une infirmière exposée à un ensemble de patients excrétant de grandes quantités de virus - nous pourrions prévoir une expérience plus grave de la maladie et leur donner la priorité en ce qui concerne les ressources médicales limitées, afin qu'ils puissent être traités plus rapidement, plus tôt ou plus intensément.
Et, enfin, les soins aux patients covid -19 pourraient changer si nous commencions à suivre le nombre de virus. Ces paramètres pourraient être mesurés à l'aide de méthodes de laboratoire assez peu coûteuses et facilement disponibles. Imaginez un processus en deux étapes: tout d'abord, identifier les patients infectés, puis quantifier les charges virales dans les sécrétions nasales ou respiratoires, en particulier chez les patients susceptibles de nécessiter le plus haut niveau de traitement. La corrélation du nombre de virus et des mesures thérapeutiques avec les résultats peut entraîner différentes stratégies de soins ou d'isolement.
La valeur d'une approche quantitative s'applique également aux études cliniques. Les essais cliniques de médicaments sont généralement plus informatifs lorsqu'ils sont menés sur des sujets qui ne sont pas encore critiques; une fois que les sujets ont atteint ce stade, toute thérapie peut être trop peu, trop tard. Et si l'évolution de la maladie chez ces patients est suivie à l'aide de mesures de la charge virale, plutôt que par le suivi des symptômes seuls, l'effet d'un médicament dans différents essais peut être comparé plus facilement et plus précisément.
Nous voudrons également pouvoir identifier les personnes qui se sont remises d'une infection, qui sont devenues immunisées contre le sras -CoV-2 et qui ne sont plus contagieuses. Ces personnes doivent répondre à deux critères: elles doivent avoir une absence mesurée d'excrétion virale, et elles doivent avoir des signes d'immunité persistante dans leur sang (ce qui est facilement déterminé par un test d'anticorps). Comme les Chinois l'ont découvert avec la variole au XIIe siècle, ces personnes - en particulier celles qui sont des travailleurs de la santé - ont une valeur particulière pour la médecine: à moins de toute diminution de l'immunité, elles peuvent généralement soigner les patients les plus malades sans tomber elles-mêmes malades.
Ma pratique clinique est en oncologie. La mesure et le dénombrement sont les piliers de la médecine pour les personnes de mon domaine: la taille d'une tumeur, le nombre de métastases, le retrait exact d'une masse maligne après chimiothérapie. On parle de «stratification des risques» (catégorisation des patients en fonction de leur état de santé) et de «stratification de la réponse» (catégorisation des patients en fonction de leur réponse au traitement). Je peux passer une demi-heure ou plus avec chaque patient pour décrire le risque, expliquer comment une rémission est mesurée et élaborer soigneusement un plan clinique.
Une pandémie, en revanche, va de pair avec la panique. Le chaos règne. Les médecins italiens suspendent des perfusions intraveineuses sur des poteaux de fortune pour les patients allongés sur des lits de fortune dans des salles de fortune. La mesure - le test de charge virale - peut sembler une indulgence improbable dans de telles circonstances. Mais cette crise nous obligera à stratifier et à évaluer les risques et à déployer les ressources en déclin de la manière la plus efficace.
Le mot «épidémiologie» est dérivé de «epi» et «demos» - «au-dessus du peuple». C'est la science de l'agrégation, la science du multiple. Pourtant, elle fonctionne plus efficacement lorsqu'elle évolue en phase avec la médecine, la science de l'un. Le matin où j'ai visité le sanctuaire Shitala à Calcutta, la déesse des épidémies passées décimant la population était également la déesse personnelle d'une mère qui avait amené un enfant avec une fièvre d'une semaine. Pour gagner le Kampf contre covid -19, il est essentiel de suivre l'évolution du virus au fur et à mesure qu'il se déplace à travers les populations. Mais il est également essentiel de mesurer son évolution au sein d'un seul patient. L'un devient multiple. Comptez les deux; les deux comptent. ♦
...
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire